Aciduria combinata malonica e metilmalonica

L'aciduria combinata malonica e metilmalonica (CMAMMA), detta anche acidemia combinata malonica e metilmalonica, è una malattia metabolica ereditaria caratterizzata da livelli elevati di acido malonico e acido metilmalonico. Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che la CMAMMA possa essere una delle forme più comuni di acidemia metilmalonica e forse uno degli errori congeniti più comuni del metabolismo. A causa di una diagnosi rara, il più delle volte non viene rilevato.

Sintomi e segni

I fenotipi clinici della CMAMMA sono molto eterogenei e vanno da sintomi asintomatici, lievi o gravi. La fisiopatologia sottostante non è ancora stata compresa. In letteratura sono riportati i seguenti sintomi:

• acidosi metabolica
• coma
• ipoglicemia
• sequestri
• malattie gastrointestinali
• ritardo dello sviluppo
• ritardo del parlato
• mancata crescita
• malattia psichiatrica
• problemi di memoria
• declino cognitivo
• encefalopatia
• cardiomiopatia
• caratteristiche dismorfiche

Quando i primi sintomi compaiono nell'infanzia, è più probabile che si tratti di disturbi metabolici intermedi, mentre negli adulti si tratta solitamente di sintomi neurologici.

Cause

La CMAMMA può essere suddivisa per causalità in due disturbi ereditari distinti: uno è un deficit dell'enzima mitocondriale acil-CoA sintetasi membro della famiglia 3, codificato dal gene ACSF3 (OMIM#614265); l'altro disturbo è un deficit di malonil-CoA decarbossilasi codificato dal gene MLYCD (OMIM#248360).

Diagnosi

A causa di un'ampia gamma di sintomi clinici e del fatto che la CMAMMA sfugge in gran parte ai programmi di screening neonatale, si ritiene che sia una condizione poco riconosciuta.

Programmi di screening neonatale

Poiché la CMAMMA dovuta all'ACSF3 non comporta un accumulo di metilmalonil-CoA, malonil-CoA o propionil-CoA, né si osservano anomalie nel profilo dell'acilcarnitina, la CMAMMA non viene rilevata dai programmi di screening neonatale standard.

Un caso particolare è rappresentato dalla provincia del Quebec che, oltre all'esame del sangue, effettua anche uno screening delle urine al 21º giorno dalla nascita con il Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program. Questo rende la provincia del Quebec interessante per la ricerca sulla CMAMMA, in quanto rappresenta l'unica coorte di pazienti al mondo senza bias di selezione.

Rapporto tra acido malonico e acido metilmalonico

Calcolando il rapporto acido malonico/acido metilmalonico nel plasma, una CMAMMA può essere chiaramente distinta da una classica acidemia metilmalonica. Questo vale sia per i soggetti che rispondono alla vitamina B₁₂ sia per quelli che non rispondono all'acidemia metilmalonica. L'uso di valori di acido malonico e di acido metilmalonico dalle urine non è adatto per calcolare questo rapporto.

Nella CMAMMA dovuta all'ACSF3, il livello di acido metilamonico supera quello dell'acido malonico. Al contrario, il contrario è vero per la CMAMMA dovuta al deficit di malonil-CoA decarbossilasi.

Test genetici

La CMAMMA può essere diagnosticata attraverso l'analisi dei geni ACSF3 e MLYCD. Uno screening esteso dei portatori nel corso del trattamento di fertilità può anche identificare i portatori di mutazioni nel gene ACSF3.

Collegamenti esterni

• Acidemia malonica e metilmalonica combinata presso Orphanet