| Policitemia vera | |
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| Specialità | ematologia |
| Classificazione e risorse esterne (EN) | |
| ICD-O | 9950/3 |
| OMIM | 263300 |
| MeSH | D011087 |
| MedlinePlus | 000589 |
| Sinonimi | |
| Morbo di Osler-Vaquez Malattia di Di-Guglielmo | |
La policitemia vera, anche nota come morbo di Osler-Vaquez o malattia di Di-Guglielmo, è un'emopatia mieloproliferativa cronica a carico delle cellule staminali del midollo emopoietico che si dividono in modo incontrollato provocando un aumento totale delle cellule del sangue. Il nome policitemia significa appunto "più corpi cellulari sanguigni" rispetto al normale ed è stato adottato per evidenziare la principale caratteristica di questa malattia, l'aumento nel sangue periferico degli eritrociti, dei globuli bianchi e delle piastrine. Nella policitemia vera l'aumento riguarda principalmente i globuli rossi, mentre i leucociti e le piastrine possono essere anche normali. Esistono tipi misti in cui le manifestazioni possono essere molto variabili: in alcuni soggetti aumentano tutti i tipi di cellule, invece in altri aumenta un solo tipo di cellule oppure due. A causa di questo "mosaicismo" è difficile a volte eseguire una corretta diagnosi clinica, soprattutto contro patologie similari come la mielofibrosi idiopatica e la trombocitemia essenziale.
Eziologia
La causa della PV è rimasta totalmente ignota per molto tempo. È stato dimostrato che la maggior parte dei soggetti affetti porta una mutazione a carico di una protein tirosina-chinasi presente nelle cellule staminali chiamata Janus chinasi 2 (JAK2). Infatti nel 2005 è stata scoperta una mutazione attivatoria a carico di questa proteina, in cui la posizione 617 recante un residuo di valina, e sostituito con l'amminoacido fenilalanina (V617F), presente nella maggior parte dei pazienti con PV, ma anche in una frazione minore di soggetti colpiti da trombocitemia essenziale e mielofibrosi primaria. Per queste patologie è stata caratterizzata anche un'altra mutazione, quella a carico del gene codificante per il recettore della trombopoietina, denominato MPL, a livello del residuo di triptofano in posizione 515, che viene rimpiazzato dall'amminoacido leucina (W515L). A causa della mutazione, la chinasi JAK diventa "costitutivamente attiva", non ha bisogno dei soliti segnali extracellulari che portano alla sua attivazione. Non solo, è anche intrinsecamente resistente ai segnali che dovrebbero portare alla sua naturale disattivazione, dopo l'espletatmento delle sue funzioni nel citoplasma.
Esistono dei casi in cui si ha trasmissione ereditaria della malattia. In questi casi sembra che il difetto molecolare sia a carico dell'interazione tra l'ormone eritropoietina (EPO) ed il suo recettore posto sulle cellule staminali. L'interazione ormone-recettore sarebbe più lunga del normale in questi soggetti, sicché verrebbe a riprodursi la situazione di eccessiva stimolazione cellulare e conseguente esagerata proliferazione.
Clinica
La PV di solito viene scoperta casualmente dato che i sintomi cardine sono talmente comuni a tante altre patologie, da poter creare dubbio in quasi tutti i casi. È stata riportata la scoperta della malattia persino in soggetti che avevano fatto un normale emocromo come controllo periodico e che risultavano ancora del tutto asintomatici. I pazienti riferiscono più comunemente:
- vertigini
- Cefalea
- Ipertensione arteriosa
- Astenia
- Rossore accentuato del volto, da cui l'aggettivo rubra dal latino ruber che vuol dire rosso
Altri segni della malattia sono arrossamenti della cute, con dolore e formicolio (eritromelalgia), che però scompare con l'assunzione di aspirina, e prurito che compare specialmente dopo un bagno. A causa dell'elevata densità cellulare sanguigna, la maggior parte dei soggetti può anche sviluppare una sindrome da ipercoagulabilità che può portare a trombosi a carico delle strutture cerebrali, cardiache, polmonari e degli arti inferiori.
Trattamento e decorso
La forma di terapia più frequentemente usata in passato, e a volte anche oggi, sono i salassi, con cui si sottraggono periodicamente piccole quantità di sangue per riportare l'ematocrito verso la norma. I salassi non possono ovviamente rimuovere il problema che è di origine midollare, ma sono la via più veloce per evitare il rischio trombotico quando l'ematocrito indica dei valori soglia. Successivamente tutti i pazienti ricevono periodicamente farmaci atti a mantenere una bassa viscosità sanguigna quali aspirina, indobufene e ticlopidina.
La terapia farmacologica della PV è stata sempre molto palliativa. L'unico farmaco usato fino agli anni '70 era la fenilidrazina, dotata di potere emolitico poiché metabolizzata in un intermedio reattivo che genera perossido di idrogeno (acqua ossigenata). Il perossido è infatti il vero responsabile dell'emolisi dei globuli rossi indotta da questo farmaco.
Per lungo tempo l'altra opzione terapeutica è stata il fosforo radioattivo (P32) e, dagli anni '80 in poi, gli agenti alchilanti come il clorambucile. Un altro agente alchilante usato ancora oggi è il pipobroman, dotato di una certa selettività. È l'unico farmaco che assicura ai pazienti lunghe remissioni dalla malattia e può essere somministrato ad intervalli di tempo anche di molte settimane. Tuttavia questi agenti aumentano notevolmente il rischio di trasformazione leucemica della malattia che ha già una base mutazionale e pro-oncogenica di fondo.
Un'opzione più sicura è quella fornita dall'idrossiurea (HDU), una molecola molto semplice, ma molto particolare. L'HDU induce il differenziamento dei precursori midollari normali o con la mutazione V617F della malattia (ma comunque immaturi), con un meccanismo che è stato chiarito alla fine degli anni '90. Essa può inibire una classe di enzimi nucleari chiamati istone deacetilasi (HDACs), fondamentali per controllare l'espressione genica in senso repressivo. Si ha così la spinta cellulare verso un'espressione genetica differente, che porta all'induzione di proteine che caratterizzano lo stato quiescente e differenziato di una cellula matura. Siccome la cellula con la mutazione suddetta ha sempre la tendenza ad esprimere la proteina pro-oncogena (la JAK2 mutata), la cellula preferisce andare incontro alla morte cellulare programmata, conosciuta ormai bene col nome di apoptosi.
Sebbene molto più sicura degli alchilanti, l'HDU ha lo svantaggio di dover essere somministrata più frequentemente. Studi più approfonditi indicano però che ha un potere leucemogeno decisamente inferiore agli agenti alchilanti, comunque non nullo.
Un'ultima speranza arriva dal potenziale impiego di molecole inibitrici specifiche per la chinasi JAK2. In natura simili molecole esistono già e sono state utilizzate in laboratorio per lo studio delle funzioni immunitarie. Un esempio è fornito dall'antibiotico isolato dalla herbimicina A, uno streptomicete (muffa), che è un generale inibitore delle tirosina chinasi che ha mostrato attività anche contro JAK2.
Trial clinici piuttosto recenti dimostrano l'efficacia del ruxolitinib nel trattamento della policitemia vera, essendo esso un inibitore piuttosto selettivo della via JAK2/STAT responsabile dell'amplificazione proliferativa delle cellule progenitrici mieloidi.
Inibitori sintetici usati in laboratorio che hanno riportato attività inibitoria verso JAK2 sono la tirfostina B42 (o AG490) e l'esabromo-cicloesano (HBCX).
Dalla scoperta della mutazione V617F responsabile della PV e delle altre mielopatie croniche sono stati sviluppati lo SD-1008, il TG101209, il TG101348, il CP-690,550, lo Z3 e il LS104, tutti dotati di elevatissima specificità per la chinasi JAK2. È chiaro che tra non molti anni alcuni di questi composti entreranno sicuramente in sperimentazione clinica, conferendo una selettività di trattamento decisamente superiore ai farmaci correnti. Data inoltre la selettività di azione, ci si attende che la somministrazione di queste molecole "promettenti" possa avvenire con lunghi intervalli tra un ciclo di terapia ed un altro. Un ulteriore vantaggio, a differenza dei farmaci attualmente impiegati, sarebbe quello di una virtuale assenza di azione leucemogena.
Voci correlate
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Collegamenti esterni
- (EN) Policitemia vera, su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc.
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