Le gliflozine sono una classe di farmaci utilizzati nel trattamento del diabete di tipo 2. Agiscono inibendo il cotrasportatore 2 sodio / glucosio (SGLT-2) e sono quindi anche chiamati inibitori di SGLT-2.
L'efficacia del farmaco dipende dall'escrezione renale e impedisce al glucosio di entrare nella circolazione sanguigna promuovendo la glucosuria. Il meccanismo d'azione è indipendente dall'insulina.
Tre farmaci sono stati accettati dalla Food and Drug Administration negli Stati Uniti; dapagliflozin, canagliflozin ed empagliflozin. Canagliflozin è stato il primo inibitore SGLT-2 approvato dalla FDA, accettato nel marzo 2013. Dapagliflozin ed empagliflozin sono stati accettati nel 2014. Al canagliflozin è stato riscontrato un miglioramento del controllo della glicemia oltre a ridurre il peso corporeo e la pressione sanguigna sistolica e diastolica.
Ruolo dei reni nell'omeostasi del glucosio
Vi sono almeno quattro membri della famiglia del gene SLC-5, che sono trasportatori secondari di glucosio. Le proteine trasportatrici di sodio/ glucosio SGLT-1 e SGLT-2 sono i due membri principali della famiglia. Questi due membri si trovano nei reni, tra gli altri trasportatori, e sono i principali co-trasportatori lì correlati allo zucchero nel sangue. Hanno un ruolo nel riassorbimento renale del glucosio e nell'assorbimento intestinale del glucosio
Il glucosio viene filtrato liberamente dai glomeruli e SGLT-1 e SGLT-2 riassorbono il glucosio dalla pre urina riportandolo nel plasma. SGLT-2 è responsabile del 90% del riassorbimento e SGLT-1 per l'altro 10%.
Proteina SGLT-2
Le proteine del co-trasportatore di sodio / glucosio (SGLT) sono legate alla membrana cellulare e hanno il ruolo di trasportare il glucosio attraverso la membrana nelle cellule, contro il gradiente di concentrazione del glucosio. Questo viene fatto utilizzando il gradiente di sodio, prodotto dalle pompe ATPase sodio / potassio, quindi allo stesso tempo il glucosio viene trasportato nelle cellule, anche il sodio. Dal momento che è contro il gradiente, richiede energia per funzionare. Le proteine SGLT causano il riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare, indipendentemente dall'insulina .
SGLT-2 è un membro della famiglia dei trasportatori di glucosio ed è un trasportatore di glucosio a bassa affinità e ad alta capacità. SGLT-2 è principalmente espresso nei segmenti S-1 e S-2 dei tubuli renali prossimali dove viene assorbita la maggior parte del glucosio filtrato. SGLT-2 ha un ruolo nella regolazione del glucosio ed è responsabile della maggior parte del riassorbimento del glucosio nei reni.
Nel diabete, la concentrazione di glucosio extracellulare aumenta e questo alto livello di glucosio porta ad una sovraregolazione di SGLT-2, portando a sua volta ad un maggiore assorbimento del glucosio nei reni. Questi effetti causano il mantenimento dell'iperglicemia . Poiché il sodio viene assorbito contemporaneamente al glucosio tramite SGLT-2, la sovraregolazione di SGLT-2 porta probabilmente allo sviluppo o al mantenimento dell'ipertensione . Nello studio in cui ai ratti sono stati somministrati ramipril o losartan, i livelli di proteina SGLT-2 e mRNA erano significativamente ridotti. Nei pazienti con diabete, l'ipertensione è un problema comune, quindi potrebbe avere rilevanza in questa malattia.
I farmaci che inibiscono il cotrasportatore 2 di sodio / glucosio inibiscono il riassorbimento renale del glucosio che porta ad un aumento dell'escrezione urinaria di glucosio e una riduzione del glucosio nel sangue. Funzionano indipendentemente dall'insulina e possono ridurre i livelli di glucosio senza causare ipoglicemia o aumento di peso.
Farmacocinetica
I cotrasportatori del glucosio di sodio (SGLT) sono proteine che si trovano principalmente nei reni e svolgono un ruolo importante nel mantenimento dell'equilibrio del glucosio nel sangue. SGLT1 e SGLT2 sono i due SGLT più conosciuti di questa famiglia. SGLT2 è la principale proteina di trasporto e promuove il riassorbimento del glucosio di filtrazione glomerulare in circolo ed è responsabile di circa il 90% del riassorbimento del glucosio del rene. SGLT2 è espresso principalmente nei reni sulle cellule epitelialiche riveste il primo segmento del tubulo contorto prossimale. Inibendo l'SGLT2, le gliflozine impediscono la ricaptazione del glucosio da parte dei reni dal filtrato glomerulare e successivamente abbassano il livello di glucosio nel sangue e promuovono l'escrezione di glucosio nelle urine (glucosuria).
L'emivita di eliminazione, la biodisponibilità, il legame proteico, la concentrazione ematica Cmax al tempo tmax e altri parametri di farmacocinetica dei vari farmaci di questa classe sono presenti nella tabella 2. Questi farmaci vengono escreti tutti nelle urine come metaboliti inattivi.
| Nome del farmaco | Biodisponibilità | Legame proteico | tmax (ore) | t1/2 (ore) | Cmax | Selettività SGLT2 su SGLT1 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Canagliflozin | 65% (dose da 300 mg) | 99% | 1 – 2 | 10.6 (100 dosaggio mg); 13.1 (dose da 300 mg) | 1096 ng / mL (100 dosaggio mg); 3480 ng/mL (dose da 300 mg) | 250 volte |
| Dapagliflozin | 78% | 91% | 1 – 1,5 | 12.9 | 79.6 ng/mL (dose da 5 mg) ; 165.0 ng/mL (dose da 10 mg) | 1200 volte |
| Empagliflozin | 90 – 97% (topi); 89% (cani); 31% (ratti) | 86,20% | 1.5 | 13,2 (dose da 10 mg) ; 13,3 ore (dose da 25 mg) | 259 nmol/L (dose da 10 mg) ; 687 nmol/l (dose da 25 mg ) | 2500 volte |
| Ertugliflozin | 70 - 90% | 95% | 0,5 - 1,5 | 11 - 17 | 268 ng/mL (dose da 15 mg) | 2000 volte |
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Ipragliflozin (50 mg) |
90% | 96,30% | 1 | 15 – 16 (dose da 50 mg) | 975 ng/ml | 360 volte |
| Luseogliflozin | 35,3% (ratti maschi); 58,2% (ratti femmine); 92,7% (cani maschi) | 96,0 – 96,3% | 0,625±0,354 | 9,24±0,928 | 119±27,0 ng/ml | 1650 volte |
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Tofogliflozin (10 mg) |
97,50% | 83% | 0,75 | 6.8 | 489 ng/ml | 2900 volte |
- C max : Concentrazione sierica massima che il farmaco raggiunge nell'organismo dopo che il farmaco è stato e somministrato
- t max : Tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica
- t 1/2 : Emivita biologica
Farmacodinamica
Questa classe di farmaci possiede una varietà di azioni farmacodinamiche (effetti pleiotropici), infatti a questa classe sono stati attribuiti a una varietà delle sue azioni farmacodinamiche come natriuresi, emoconcentrazione, disattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, formazione di corpi chetonici, alterazioni dell'omeostasi energetica, glicosuria, lipolisi, azioni antinfiammatorie e antiossidanti. Inoltre è stato ipotizzato che esibiscano effetti protettivi su cuore, fegato, reni, effetti anti-iperlipidemici, anti-aterosclerotici, anti-obesità, anti-neoplastici in studi in vitro, preclinici e clinici.