| Zonisamide | |
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| Nome IUPAC | |
| benzo[d]isoxazol-3-ylmethanesulfonamide | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C8H8N2O3S |
| Massa molecolare (u) | 212.227 g/mol |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 614-395-8 |
| Codice ATC | N03 |
| PubChem | 5734 CID 5734 |
| DrugBank | DB00909 |
| SMILES |
C1=CC=C2C(=C1)C(=NO2)CS(=O)(=O)N |
| Dati farmacologici | |
| Modalità di somministrazione |
Orale |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 100% |
| Legame proteico | 38-40% |
| Metabolismo | CYP3A4 |
| Emivita | 50-68 ore |
| Escrezione | Renale e fecale |
| Indicazioni di sicurezza | |
Zonisamide è una sulfonamide, un derivato benzisossazolico, che possiede attività anticonvulsivante simile a quella della fenitoina e della carbamazepina. Come farmaco viene utilizzato in terapia adiuvante negli adulti affetti da crisi epilettiche ad esordio parziale, ma anche negli spasmi infantili, nelle convulsioni proprie della sindrome di Lennox-Gastaut, nelle mioclonie e nelle crisi generalizzate tonico-cloniche. In Italia il farmaco è prodotto e venduto dalla società farmaceutica Eisai Limited con il nome commerciale di Zonegran nella forma farmaceutica di capsule rigide contenenti 50 mg oppure 100 mg di principio attivo.
Chimica
La molecola si presenta con aspetto di cristalli aghiformi bianchi, insapori e inodori. Il composto è moderatamente solubili in acqua, nel cloroformio e in n-esano. Facilmente solubile nel metanolo, nell'etanolo, nell'etile acetato e nell'acido acetico.
Farmacodinamica
Studi sperimentali hanno evidenziato che il farmaco aumenta la soglia di eccitabilità dei neuroni e ne riduce la scarica e la propagazione degli impulsi.
L'attività antiepilettica della zonisamide sembrerebbe dovuta alla riduzione dei movimenti transmembrana degli ioni sodio e calcio, verosimilmente per un'azione sui rispettivi canali voltaggio-dipendenti. Quet'azione determina un rallentamento dei processi di depolarizzazione della membrana e della comparsa del potenziale d'azione e riduce la possibilità di diffusione delle scariche epilettiche, ostacolando l'insorgenza di attività epilettica.
Il composto è dotato anche di debole attività sull'anidrasi carbonica.
Farmacocinetica
A seguito di somministrazione per via orale zonisamide viene assorbita in modo pressoché totale dal tratto gastro-intestinale. La biodisponibilità assoluta della molecola è pari al 100%, e non viene influenzata dall'assunzione di cibo. La concentrazione plasmatica massima (Cmax)viene normalmente raggiunta entro 2-6 ore dall'assunzione. In seguito a somministrazione orale di 200, 400 e 800 mg si ottengono picchi plasmatici di 2 µg/ml, 5 µg/ml e 12 µg/ml rispettivamente. Zonisamide si lega nella misura del 38-40% alle proteine plasmatiche umane. La concentrazione raggiunta dal farmaco all'interno dei globuli rossi è superiore a quella plasmatica. Lo steady-state viene ottenuto in circa 10 giorni. L'emivita plasmatica è di 50-68 ore. Zonisamide viene metabolizzata per acetilazione o per rottura dell'anello isossazolico (da parte del CYP3A4) e glucuronazione. La principale via di escrezione dei metaboliti di zonisamide e del farmaco immodificato è attraverso le urine. Il farmaco viene eliminato dall'organismo principalmente attraverso l'emuntorio renale ed in misura minore con le feci. La molecola viene escreta nel latte materno.
Usi clinici
Zonisamide è utilizzata nel trattamento delle epilessie refrattarie ad altre terapie, in particolare nelle forme caratterizzate da attacchi parziali, assenze e crisi miocloniche.
Trattamenti off-label
Date le forti proprietà anoressizzanti viene talvolta impiegato, in casi selezionati, per ridurre l'appetito in pazienti gravemente obesi.
Trattamento del Parkinson
Zonisamide può essere utilizzata nei soggetti con malattia di Parkinson e tremori essenziali.
Discinesia tardiva
In uno studio clinico in aperto zonisamide ha attenuato i sintomi di discinesia tardiva.
Obesità
Esistono anche studi sull'efficacia del composto nel trattamento dell'obesità. La molecola sembra comportare significativi effetti positivi sulla perdita di peso corporeo.
Dosi terapeutiche
Negli adulti il dosaggio orale iniziale è di 100–200 mg/die, che può essere aumentato, se necessario, a 200–400 mg/die. Il dosaggio massimo giornaliero non deve essere oltrepassare i 600 mg. Nei bambini si somministrano 2–4 mg/kg/die incrementabili a 4–8 mg/kg/die, se necessario. La dose massima giornaliera non deve superare i 12 mg/kg.
Effetti collaterali e indesiderati
Il trattamento con zonisamide può indurre sonnolenza, senso di affaticamento, atassia, cefalea, vertigini, irritabilità, agitazione psicomotoria, e stato confusionale acuto.
Sono anche stati descritti diversi effetti avversi gastrointestinali quali anoressia e nausea, vomito, dolore addominale, diarrea o costipazione.
Il farmaco può causare anche calo ponderale, difficoltà di memoria, diplopia, alopecia e litiasi renale.
Sono possibili anche disturbi cutanei quali prurito, rash cutaneo, orticaria.
Controindicazioni
Zonisamide è controindicata in caso di ipersensibilità nota al principio attivo ed ai sulfamicidi, oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella preparazione farmacologica.
Gravidanza e allattamento
Nelle donne in stato di gravidanza il farmaco deve essere impiegato solamente dopo aver valutato attentamente il rapporto rischio/beneficio. Studi condotti su animali hanno messo in evidenza tossicità riproduttiva. Nei figli di madri trattate con farmaci ad attività antiepilettica il rischio di difetti alla nascita è aumentato di 2-3 volte. I difetti riportati con maggiore frequenza sono: labioschisi, malformazioni cardiache e vascolari, difetti del tubo neurale.
La Food and Drug Administration ha inserito zonisamide in classe C per l'uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi riproduttivi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro) oppure quei farmaci per cui non sono disponibili studi controllati sull'uomo e talvolta né sull'uomo né sull'animale.
Avvertenze
Durante il trattamento si consiglia di effettuare il monitoraggio periodico della funzionalità epatica e renale. Quando si renda necessario la terapia con zonisamide deve essere interrotta gradualmente. Poiché il farmaco può indurre sonnolenza il paziente non dovrebbe svolgere attività che richiedono attenzione e concentrazione.
Interazioni
- Carbamazepina: zonisamide può incrementare la concentrazione plasmatica della carbamazepina. Da parte sua carbamazepina può aumentare l'AUC della zonisamide.
- Fenobarbital: la co-somministrazione sembra incrementare la clearance della zonisamide.
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