| Agomelatina | |
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| Nome IUPAC | |
| N-[2-(7-methossinafthalen-1-yl)etill]acetamide | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C15H17NO2 |
| Massa molecolare (u) | 243.301 g/mol |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 629-727-7 |
| Codice ATC | N06 |
| PubChem | 82148 |
| DrugBank | DB06594 |
| SMILES |
CC(=O)NCCC1=CC=CC2=C1C=C(C=C2)OC |
| Dati farmacologici | |
| Categoria farmacoterapeutica | Antidepressivo |
| Modalità di somministrazione |
Orale |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
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| attenzione | |
| Frasi H | 400 |
| Consigli P | 273 |
L'agomelatina è un farmaco appartenente alla categoria degli antidepressivi atipici utilizzato nel trattamento della depressione. La sua struttura molecolare è molto simile a quella del neurotrasmettitore endogeno melatonina (da cui differisce per un solo atomo).
Il suo effetto terapeutico si crede sia dovuto all’azione agonista sui recettori della melatonina (MT1 e MT2) e in misura minore alle proprietà antagoniste sui recettori serotoninergici 5-HT2C. È uno dei farmaci antidepressivi di più recente commercializzazione.
Nel 2009 l'agomelatina è stata approvata in tutta l'Unione Europea considerando l'aspetto innovativo e la buona tollerabilità del farmaco, a condizione che la terapia venga accompagnata da controlli degli enzimi epatici. Negli Stati Uniti la Food and Drug Administration ne ha respinto l’approvazione nel 2011.
In Italia la molecola è venduta dalla società farmaceutica Servier, che la ha anche sviluppata, con il nome commerciale di Valdoxan e Thymanax.
Farmacodinamica
Agomelatina è metabolicamente più stabile rispetto alla melatonina e possiede perciò una più lunga durata d’azione. La molecola si lega da agonista ai recettori MT1 e MT2 della melatonina che sono coinvolti nella regolazione fisiologica del ritmo circadiano. Si lega inoltre da antagonista ai recettori 5-HT2C e 5-HT2B della serotonina. In studi sperimentali condotti sul ratto, induce una maggiore secrezione di noradrenalina e dopamina nella corteccia cerebrale frontale. Si ritiene che l'azione combinata sui recettori melatoninergici e serotoninergici sia, con ogni probabilità, alla base dell'effetto antidepressivo. In studi condotti su volontari sani agomelatina ha dimostrato di non alterare la vigilanza diurna e la memoria.
Farmacocinetica
Agomelatina dopo somministrazione per via orale viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità è bassa (inferiore al 5% della dose orale) con ampia variabilità interindividuale e di genere, essendo più alta nelle donne. La concentrazione plasmatica massima è raggiunta nell'arco di 2 ore. La contemporanea assunzione di cibo non modifica la biodisponibilità e neppure la velocità di assorbimento. Il legame con le proteine plasmatiche è del 95%. All'interno dell'organismo agomelatina viene rapidamente metabolizzata sostanzialmente ad opera del citocromo epatico CYP1A2. Anche gli isoenzimi CYP2C9 e CYP2C19 sono coinvolti nel metabolismo, ma solo in minima parte. I metaboliti principali, derivanti da processi di idrossilazione e demetilazione, sono inattivi e sono rapidamente coniugati ed eliminati nell'urina. L'emivita media plasmatica è di circa 1-2 ore. L'escrezione avviene per via urinaria (nella misura dell'80% circa).
Usi clinici
Agomelatina trova indicazione nel trattamento del disturbo depressivo maggiore nei soggetti adulti.
Non è approvata per il trattamento dell’ansia o di altri disturbi.
Effetti collaterali ed indesiderati
Agomelatina è generalmente ben tollerata e le reazioni avverse sono in genere lievi o moderate, si verificano nelle prime settimane di trattamento, sono transitorie e raramente portano all'interruzione della terapia.
In corso di trattamento si possono verificare cefalea, capogiro e vertigine, sudorazione, sonnolenza, affaticamento, insonnia, parestesie, ansia, irritabilità, irrequietezza, aggressività, incubi.
Gli effetti avversi di tipo gastrointestinale che ricorrono con maggiore frequenza sono: nausea, diarrea, stitichezza, dolore addominale. In alcuni soggetti si evidenzia un incremento dei livelli plasmatici degli enzimi epatici (AST ed ALT).
Controindicazioni
Agomelatina è controindicata nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione farmaceutica. Il farmaco è inoltre controindicato nei soggetti che soffrono di insufficienza epatica (ad esempio cirrosi epatica od altre gravi patologie del fegato in atto). Anche un'età superiore ai 65 anni, l'associazione con inibitori di CYP1A2, la gravidanza e allattamento materno rappresentano ulteriori controindicazioni.
Dosaggi
I dosaggi approvati sono di 25 mg in singolo dosaggio serale che possono essere portati a 50 mg qualora necessario.
Dopo l'approvazione in Europa segue la pubblicazione di ulteriori studi randomizzati controllati verso placebo o antidepressivi di riferimento, ed in uno di questi l'agomelatina non è efficace al dosaggio di 25 mg, mentre è efficace al dosaggio di 50 mg.
Evidenza clinica e approvazione
L’efficacia del farmaco è stata studiata inizialmente in 10 trial clinici che hanno investigato l’efficacia a breve termine del trattamento della depressione maggiore con Agomelatina: ne è risultato che in 6 questi il farmaco si era dimostrato più efficace del placebo, con un’efficacia almeno comparabile a quella di diversi SSRI utilizzati come confronto e una tollerabilità comparabile a questi, se non maggiore; in un altro studio era inefficace; in due studi ulteriori non erano efficaci né agomelatina né gli antidepressivi di riferimento (paroxetina e fluoxetina). Gli ultimi tre studi non sono stati pubblicati, ma sono stati descritti nella prima valutazione dell'Agenzia europea per i medicinali (EMEA) che allora (2006) aveva espresso un giudizio negativo sull'approvazione di agomelatina.
Una meta analisi del 2018 che ha comparato 21 diversi antidepressivi ha trovato che Agomelatina è uno dei migliori antidepressivi in termini di rapporto tra efficacia e tollerabilità.
Tuttavia l’insieme degli studi utilizzati nell’analisi, sono stati messi in discussione perché trovati essere sostanzialmente affetti da Bias di pubblicazione che minano la qualità dei dati ottenuti. Passando in rassegna tutti gli studi svolti sulla molecola, sia quelli pubblicati che quelli non pubblicati (può succedere che studi che non dimostrano efficacia non vengano pubblicati) si è giunti alla conclusione che la molecola è sì efficace nel trattamento acuto della depressione maggiore approssimativamente quanto gli SSRI (specie nel caso di sintomi gravi), ma tale miglioramento pare essere clinicamente poco rilevante e solo di poco al di sopra del placebo.
La casa farmaceutica produttrice della molecola ha anche avviato delle sperimentazioni per valutarne l’efficacia nel trattamento dei disturbi d’ansia. Tuttavia, nel 2015, la stessa casa farmaceutica ha sospeso i trial. Altri studi sono stati condotti nel trattamento del disturbo d'ansia generalizzato. Ad oggi non sono presenti sostanziali riferimenti che indicano l’efficacia di Agomelatina nel trattamento dell’ansia.
Tra i diversi studi svolti, sembra che Agomelatina comporti un maggiore beneficio sul sonno rispetto alla venlafaxina e una riduzione delle recidive di depressione con la terapia di agomelatina rispetto al placebo.
Voci correlate
Altri progetti
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