Tiacetazone

Tiacetazone
Nome IUPAC
N-{4-[(etantioamidoimmino)metil]fenil}acetammide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C10H12N4OS
Massa molecolare (u)	236,3
Numero CAS	104-06-3
Numero EINECS	203-170-6
Codice ATC	J04AM04
PubChem	9568512
DrugBank	DB12829
SMILES	O=C(Nc1ccc(cc1)\C=N\NC(=S)N)C
Dati farmacologici
Modalità di somministrazione	Orale
Dati farmacocinetici
Legame proteico	95%
Emivita	15-16 ore
Escrezione	Renale,in minima parte fecale
Indicazioni di sicurezza

Il tiacetazone è un tiosemicarbazone derivato dai sulfamidici contenenti tiadiazolo, ma risulta meno tossico e più efficace di questi ultimi.

Farmacodinamica

Il farmaco ha attività di tipo batteriostatico, in particolare nei confronti dei micobatteri. Il suo meccanismo d'azione non è stato ancora totalmente identificato: gli studiosi ritengono che il composto formi con il rame complessi che interferiscono con gli enzimi trasportatori contenenti rame.
Altri ricercatori ritengono che tiacetazone inibisca la ciclopropanazione dell'acido micolico, una miscela complessa di acidi grassi a lunga catena ramificata, che rappresentano dei componenti chiave della parete cellulare idrofoba dei micobatteri. Il tiacetazone è attivo nei confronti della maggior parte dei ceppi di Mycobacterium tuberculosis, anche se la sensibilità al farmaco appaia variabile nelle diverse zone del mondo. La MIC (concentrazione minima inibente) per le specie sensibili si aggira normalmente intorno a 0,4 mg/l. Il tiacetazone è attivo anche nei confronti del Mycobacterium leprae (MIC 0,2 mg/l) e del Mycobacterium bovis.
La resistenza al composto è un fenomeno che si sviluppa con relativa frequenza quando viene somministrato in monoterapia. Non è stata segnalata l'esistenza di resistenza crociata con i micobatteri resistenti all'isoniazide. Questo fenomeno invece si verifica tra tiacetazone ed altri farmaci antitubercolari (etionamide, tiocarlide o protionamide).

Farmacocinetica

A seguito di somministrazione per via orale l'assorbimento di tiacetazone da parte del tratto gastroenterico avviene con molta gradualità e lentezza. L'assunzione di una dose orale di 150 mg di farmaco determina il raggiungimento di concentrazioni plasmatiche pari a 1,6-3,2 mg/l nel giro di 4-5 ore. L'emivita plasmatica è di 15-16 ore.
Il legame con le proteine plasmatiche raggiunge il 95%. Il tiacetazone viene metabolizzato principalmente mediante una combinazione di idrolisi e deacetilazione. Sono stati finora identificati 4 metaboliti: 4-aminobenzaldeide tiosemicarbazone, 4-acetilaminobenzaldeide, 4-aminobenzaldeide e acido 4-acetilaminobenzoico. L'eliminazione dall'organismo avviene attraverso l'emuntorio renale e solo in piccola quantità attraverso le feci.

Tossicologia

Studi sperimentali negli animali (topo) hanno evidenziato una DL50 pari a 1000–2000 mg/kg peso corporeo, quando somministratato per via sottocutanea.

Usi clinici

Il tiacetazone trova indicazione nella trattamento della tubercolosi polmonare sostenuta da Mycobacterium tuberculosis. Le terapie a base di tiacetazone sono meno efficaci rispetto a quelle a più breve durata raccomandate dall'Unione Internazionale contro la Tubercolosi. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) il tiacetazone può essere impiegato, associato ad altri farmaci antitubercolari, nei Paesi in via di sviluppo per ridurre la spesa farmaceutica.

Effetti collaterali e indesiderati

Si possono comunemente verificare disturbi gastrointestinali (nausea, anoressia, aumento della salivazione, vomito, dolore addominale e diarrea) ed epatici (ittero e aumento dei livelli delle transaminasi AST e ALT), reazioni di ipersensibilità cutanea (rash cutanei, prurito, eruzioni acneiformi ed eritema morbilliforme), congiuntivite, vertigini, sordità e atassia, la maggior parte dei quali scompare alla sospensione della terapia.
Tuttavia alcune reazioni di ipersensibilità cutanea come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e dermatite esfoliativa, sono talvolta risultate fatali. È stata segnalata anche la comparsa della sindrome di Stevens-Johnson.
È stato segnalato che nei soggetti sieropositivi a HIV si verificano con maggiore frequenza diverse reazioni avverse a farmaci antitubercolari, tiacetazone compreso, e in particolare, reazioni cutanee di ipersensibilità.
Altri effetti collaterali includono epilessia, movimenti coreiformi e altri disturbi neurologici. Il farmaco può provocare depressione midollare con leucopenia, agranulocitosi e trombocitopenia. Si possono verificare anche edema cerebrale, anemia emolitica e un lieve stato di anemia, che si sviluppa in un'alta percentuale di pazienti.

Controindicazioni

Il farmaco è controindicato nei pazienti con ipersensibilità individuale nota al principio attivo oppure ad uno degli eccipienti della formulazione farmaceutica.
È inoltre controindicato nei soggetti affetti da malattie epatiche o da insufficienza renale.
Il farmaco deve essere utilizzato con cautela in caso di trattamento di associazione che preveda l'utilizzo di streptomicina, dal momento che ne può aumentare l'ototossicità. È necessario, se possibile, misurare i livelli plasmatici di transaminasi (AST, ALT) prima dell'inizio della terapia e mantenerli monitorati durante tutto il trattamento.

Dosi terapeutiche

Nelle varie fasi della terapia antitubercolare il tiacetazone viene comunemente utilizzato in associazione ad altri agenti antimicrobici (in genere isoniazide, streptomicina, rifampicina ed altre sostanze). Il farmaco nel soggetto adulto viene somministrato per via orale alla dose di 150 mg al giorno. Nel bambino la dose prevede l'assunzione di 4 mg/kg peso corporeo al giorno.
Al fine di non diminuire l'efficacia del trattamento viene raccomandato il rigoroso rispetto della somministrazione giornaliera. In un regime terapeutico dopo una fase iniziale di trattamento che prevede l'utilizzo di streptomicina, isoniazide, rifampicina e pirazinamide, il tiacetazone può essere associato all'isoniazide per un periodo di 6 mesi. Secondo un altro regime terapeutico il tiacetazone può essere usato nella fase iniziale del trattamento in associazione a isoniazide e streptomicina.
Il farmaco è stato impiegato anche nel trattamento della lebbra, ma viene considerato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità inappropriato per i regimi terapeutici a breve termine basati sull'uso di associazioni di farmaci.

Interazioni

• Streptomicina: il trattamento di associazione con tiacetazone può aumentarne l'ototossicità.

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