Vortioxetina

Vortioxetina
Nome IUPAC
1-(2-((2,4-dimetilfenil)tio)fenil)piperazina
Nomi alternativi
Lu AA21004
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C18H22N2S
Massa molecolare (u)	298,45
Numero CAS	508233-74-7
Numero EINECS	823-919-6
PubChem	9966051
DrugBank	DB09068
SMILES	CC1=CC(=C(C=C1)SC2=CC=CC=C2N3CCNCC3)C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica	antidepressivi
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità	75% (picco dopo 7–11 ore)
Legame proteico	98%
Emivita	66 ore
Indicazioni di sicurezza

La vortioxetina (Brintellix) è un farmaco antidepressivo prodotto dalle società Lundbeck e Takeda approvato per il trattamento dei disturbi depressivi che rientra nella categoria farmacologica dei SMS (Serotonin Modulator and Stimulator) per via del suo peculiare meccanismo d'azione, caratterizzato dall'inibizione del reuptake della serotonina e l'antagonismo o agonismo sui recettori della serotonina.

Approvato nel 2013 dalla FDA per la vendita negli Stati Uniti, dal 2017 è commercializzato anche in Italia.

Farmacologia

Farmacodinamica

La vortioxetina fa parte dei farmaci "modulatori dell'attività della serotonina" per via del suo peculiare meccanismo d'azione. Le affinità per i recettori e trasportatori sono le seguenti:

* Recettore umano clonato

La sua azione farmacologica è quindi dovuta per lo più all'inibizione del reuptake della serotonina (agendo in tal senso in maniera analoga agli SSRI) e in misura minore all'azione su altri target neuroni quali l'agonismo parziale al recettore 5HT_1A (che potrebbe aumentare l'efficacia e diminuire alcuni effetti collaterali, specie di tipo sessuale) e l'antagonismo ai recettori 5HT₃ (che potrebbe contribuire a diminuire gli effetti collaterali di nausea e agli effetti ansiolitici, nonché quelli pro cognitivi poiché questi recettori sono coinvolti nel rilascio di GABA) e 5HT₇ (quest'ultimo è noto essere sito d'azione di altri farmaci antidepressivi).

Tale attività porta oltre alla modulazione dell'attività della serotonina, probabilmente in maniera indiretta anche a quella di noradrenalina, dopamina, istamina, acetilcolina, GABA e glutammato. Tuttavia l'esatta influenza di tali modulazioni nell'attività terapeutica non è nota.

Farmacocinetica

la vortioxetina raggiunge il picco della concentrazione plasmatica (C_max) entro 7-11 hours (T_max), ciò si traduce in una emivita plasmatica di ( ^T⁄_1/2) ≈ 66 ore. La concentrazione plasmatica di stato stazionario viene raggiunta perciò in circa 2 settimane. Non possiede metaboliti attivi.

La vortioxetina è ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente attraverso il processo di ossidazione catalizzato dal CYP2D6 e, in misura minore, dal CYP3A4/5 e dal CYP2C9.

Efficacia

In 11 studi a breve termine (6-8 settimane) condotti per valutare l'efficacia del composto nel trattamento della depressione maggiore, in 7 si è dimostrata superiore al placebo (composto inattivo) nel determinare una riduzione dei sintomi depressivi a dosaggi compresi tra 5-20 mg al giorno (per confronto, dalle revisioni degli studi gli SSRI hanno mostrato efficacia superiore al placebo nel 40% degli studi). Tuttavia, finora non sono stati condotti studi volti a confrontare la reale efficacia di queste due classi di farmaci. Secondo i risultati di un altro studio, la vortioxetina si sarebbe dimostrata ugualmente efficace alla venlafaxina (un SNRI) ma leggermente più tollerabile, mentre in un altro si sarebbe dimostrata più efficace dell'agomelatina e meglio tollerabile di sertralina, venlafaxina e escitalopram. Tuttavia, tali risultati andranno replicati in studi più ampi.

I risultati nel trattamento dell'ansia generalizzata sono invece contrastanti e sembra essere poco o per nulla efficace nel trattamento di tale patologia.

La molecola sembra avere un effetto positivo sui sintomi cognitivi della depressione, migliorando ad esempio velocità di elaborazione e memoria, tuttavia tali osservazioni andranno replicate in altri studi.

Anche l'appiattimento affettivo, che residua fino al 50% dei pazienti trattaticon altri SSRI e SNRI anche dopo la remissione degli altri sintomi depressivi, viene migliorato dalla vortioxetina, probabilmente grazie alla sua attività modulante sui recettori 5HT₃, in particolare quelli presenti su interneuroni GABA-ergici che, in assenza di tale antagonismo determinenerebbero invece una riduzione del tono acetilcolinergico, dopaminergico e noradrenergico in risposta all'aumento del tono serotoniergico determinato dagli SSRI.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali sono stati simili a quelli causati dagli SSRI\SNRI per via del simile meccanismo d'azione e quindi costituiti soprattutto da nausea, disturbi gastrointestinali (come costipazione, diarrea, flatulenze), vertigini, bocca secca e disfunzioni sessuali (anorgasmia, disfunzione erettile, riduzione libido). Tuttavia alcuni di questi effetti collaterali, come ad esempio quelli sulla sfera sessuale, sembrerebbero essere meglio tollerabili di quelli causati dagli SSRI/SNRI.

Alcuni di questi tendono a diminuire nel corso delle prime settimane di trattamento (come quelli di natura gastrointestinale) mentre quelli sessuali tendono a persistere nel corso dell'assunzione.

Interruzione del trattamento/sindrome da astinenza: la sospensione del trattamento deve avvenire gradualmente per ridurre il rischio di sindrome da astinenza (nausea, capogiri, cefalea, vomito, dolori muscolari, acatisia, disturbi del sonno, disturbi dell'umore, aumento di ansia o depressione). Non esistono dati certi in merito alla sindrome da astinenza (o di discontinuità): i sintomi sono generalmente lievi e tendono a risolversi nel giro di alcuni giorni; tuttavia sono stati descritti di sindrome da sospensione più persistenti e di maggiore intensità. I sintomi da astinenza si possono verificare, oltre che in corrispondenza dell’interruzione del trattamento, alla variazione del dosaggio, al passaggio da un antidepressivo ad un altro oppure quando la dose non viene assunta.

Controindicazioni

Non deve essere somministrata in associazione a farmaci inibitori delle monoammino ossidasi.

L'uso della vortioxetina non è raccomandato per il trattamento della depressione in pazienti di età inferiore a 25 anni in quanto la sicurezza e l’efficacia del farmaco in questa fascia di età non è stato ancora stabilito: negli studi svolti con altri farmaci antidepressivi si è visto che la somministrazione di tali farmaci nei soggetti giovani causa un aumento del rischio di comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) e ostilità (prevalentemente aggressioni, comportamenti oppositivi, rabbia). Il trattamento deve essere accompagnato da una attenta supervisione dei pazienti ed in particolare di quelli ad alto rischio, soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento e a seguito dei cambiamenti di dose.

Per via del suo meccanismo d'azione prevalentemente serotoninergico, al pari di altri farmaci come gli SSRI, viene raccomandata prudenza nei pazienti a rischio emorragia e sanguinamenti gastroenterici o ginecologici specie quelli in concomitante terapia con anticoagulanti e/o farmaci noti per interferire con la funzionalità piastrinica (come antiinfiammatori). Allo stesso modo è raccomandata prudenza nei soggetti a rischio iponatremia per possibili alterazioni nella secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

L'area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica di vortioxetina è aumentata 2,3 volte vortioxetina 10 mg/die è stata co-somministrata con bupropione (un potente inibitore del CYP2D6, uno degli enzimi degradativi della vortioxetina, 150 mg due volte al giorno). La co-somministrazione ha comportato una più elevata incidenza di reazioni avverse. Perciò la dose deve essere aggiustata attentamente quando la vortioxetina è associata ad un farmaco in grado di inibire tale enzima (es. bupropione, chinidina, fluoxetina, paroxetina). Analogamente si sono fatte osservazioni simili quando la vortioxetina è stata associata ad inibitori del CYP3A4 e del CYP2C9 (come ketoconazolo e fluconazolo anche se per questi due l'aumento non è stato significativo e non ha richiesto l'aggiustamento della dose somministrata).

Gravidanza e allattamento

La sicurezza della somministrazione della Vortioxetina durante la gravidanza sulla madre e sul feto non sono stati ancora studiati. Tuttavia studi su cavie hanno dimostrato una tossicità riproduttiva, la somministrazione di SSRI, con cui vortioxetina condivide parte del meccanismo d'azione, durante la gravidanza pone dei rischi per la salute del bambino. L'uso di Vortioxetina durante la gravidanza è perciò fortemente sconsigliato a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con vortioxetina.

Vortioxetina ed i suoi metaboliti sono in grado di passare nel latte materno, per cui la somministrazione è sconsigliata nel corso dell'allattamento per via dei possibili rischi sul lattante.

Altri progetti

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Vortioxetina

Collegamenti esterni

• Riassunto delle caratteristiche del prodotto - Agenzia Europea del Farmaco